TP53基因可以在多个肿瘤类型里发生突变,不同肿瘤类型中TP53基因的突变频率不同,最高的是子宫肉瘤,肺腺癌居中,达到了60%。TP53基因在约90%的小细胞肺癌(SCLC)和约50%的非小细胞肺癌(NSCLC)中发生改变。
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TP53是一种重要的抑癌基因,在正常细胞中低表达,在恶性肿瘤中高表达。TP53基因翻译的P53蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要调节因子。
细胞的DNA受损时,P53蛋白阻止细胞停止于G1/S期,把损伤修复,如不能修复则促进细胞凋亡,TP53基因突变后,失去了对细胞生长、凋亡和DNA修复的调控作用,由抑癌基因转变为癌基因。
代号:AZD1775
靶点:TP53
上市与否:未上市
WEE1是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族中的一员,AZD1775是WEE1激酶的一级抑制剂,在临床前模型中具有单-抗肿瘤活性,可使TP53突变的肿瘤细胞出现DNA损害,能够干扰和破坏癌细胞,达到治疗目的。
临床数据
实体瘤
一项I期研究评估了AZD1775作为单一疗法,或与吉西他滨、顺铂或卡铂联合应用于晚期实体肿瘤患者的安全性和有效性。
本次试验共分为两个部分:
第1部分,患者接受单剂量AZD1775,然后进行14天的观察,如能耐受即转入第2部分。
第2部分包括2A部分:患者接受更大剂量AZD1775单-治疗和2B部分:AZD1775与下面的化疗-物之一:吉西他滨(1000 mg / m2)、顺铂(75 mg / m2)、或卡铂(5mg/ml*min)联合治疗。
试验回顾性分析肿瘤组织中TP53的表达情况。
入组患者均有晚期实体肿瘤,其中纳入第1部分的患者有9例,第2A部分43例(包括来自第1部分的8例患者),第2B部分158例。
试验结果表明,对AZD1775有响应的肿瘤有卵巢癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌、头颈部癌、大肠癌、皮肤癌等。该研究中包括25例卵巢癌,7例治疗有效。
在176例可评估患者中,94例(53%)患者疾病稳定,疗效保持稳定超过6周以上,17例(10%)患者实现部分缓解,疾病控制率为63%。
TP53突变患者的(19例)客观反应率为21%,而TP53野生型患者的(33例)客观反应率为12%。
卵巢癌
由于I期试验中,AZD1775治疗卵巢效果突出,所以-厂进行了进一步针对卵巢癌的临床试验。
这次试验共入组了24名铂耐-的TP53突变卵巢癌患者(这类卵巢癌患者是最难治的一类)。所有患者接受了AZD1775+卡铂治疗,3周为一个疗程。
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24例患者中,21例患者可评价疗效终点。试验结果表明,所有患者的客观反应率为43%。
中位无进展生存期和总生存期分别为5.3个月和12.6个月。疗效维持时间最长的病人,已经超过了42个月。
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阴之所生,本在五味;阴之五宫,伤在五味。
是故味过于酸,肝气以津,脾气乃绝。
味过于咸,大骨气劳,短肌,心气抑。
味过于甘,心气喘满,色黑,肾气不衡。
味过于苦,脾气不濡,胃气乃厚。
味过于辛,筋脉沮弛,精神乃央。
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